Fabrizio Andreelli

Présentation, objectifs et résultats attendus

Présentation

L’AMP-activated protein kinase (AMPK) est un nouveau candidat dans le rôle d’intégrateur du niveau énergétique de la cellule. Il s’agit d’une kinase ubiquitaire dont l’activité catalytique augmente dans différentes situations de stress. L’activité catalytique de l’enzyme est portée par la sous unité α dont il existe 2 isoformes, α1 et α2, codés par 2 gènes distincts. L’AMPK pourrait s’avérer une cible d’intérêt pour de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les maladies hépatiques métaboliques notamment en relation avec le diabète de type 2 et l’obésité.

Objectifs

Étude du phénotype de rongeurs dont l’activité AMP kinase a été réduite afin d’explorer les effets métaboliques d’une altération de cette enzyme.

Étapes

Étude des caractéristiques métaboliques de 2 modèles de rongeurs délétés pour les sous unités α1 et α2 en alimentation standard de laboratoire. Dans un second temps, étude des effets d’une alimentation hyperglucidique chez ces 2 modèles de rongeurs.

Bilan

2 modèles de rongeurs délétés pour les sous unités α1 et α2 ont été étudiés : Seule la délétion de la sous unité catalytique α2 a révélé une altération profonde du métabolisme (insulinorésistance, intolérance au glucose, hypertriglycéridémie), alors que la délétion de la sous unité α1 n’a pas montré d’altération métabolique. Les sous unités semblent donc jouer des rôles distincts et avoir des régulations différentes. Les cibles cellulaires de la sous unité α2 sont en cours d’exploration.

Perspectives

L’altération de l’activité de l’AMP kinase peut profondément remanier les paramètres métaboliques. L’hypothèse d’un impact de telles variations d’activité sur la physiopathologie de maladies métaboliques comme le diabète de type 2 ou l’obésité est à explorer. Pour cela d’autres modèles de rongeurs et des études chez l’homme sont à mener.

Publications

Foretz M, Ancellin N, Andreelli F, et al. Short-term overexpression of a constitutively active form of AMP-activated protein kinase in the liver leads to mild hypoglycaemia and fatty liver. Diabetes. 2005; 54(5): 1331-1339.
Andreelli F, Foretz M, Knauf C, et al. Liver adenosine monophosphate-activated kinase-alpha2 catalytic subunit is a key target for the control of hepatic glucose production by adiponectin and leptin but not insulin. Endocrinology. 2006; 147(5): 2432-2441.
Viollet B, Foretz M, Guigas B, et al. Activation of AMPactivated protein kinase in the liver: a new strategy for the management of metabolic hepatic disorders. J Physiol. 2006; 574(Pt1): 41-53.