Prix Projets de recherche Rôle d’une nouvelle caisse d’ARN non codants, les ARNs dérivés des enhancers dans la régulation des fonctions adipocytaires

Année 2018
Auteur Jennifer Jager
Centre de recherche Inserm U1065, Nice
Thème Métabolisme
Type Projets de recherche

Contenu

Une surconsommation d’aliments riche en sucres et en acides gras saturés entraine une expansion pathologique du tissu adipeux (TA) qui se caractérise par des dérégulations du programme génique contrôlant les fonctions métaboliques et endocrines des adipocytes. Ces anomalies adipocytaires lors de l’obésité jouent un rôle crucial dans l’altération de l’homéostasie glucidique et de la sensibilité à l’insuline participant ainsi au développement des maladies métaboliques telles que le Diabète de Type 2. L’identification des mécanismes impliqués dans ces dérégulations géniques est un enjeu majeur. Il a récemment été mis en évidence que les enhancers qui sont des régions à priori non-codantes du génome, régulant la transcription des gènes, sont transcrits en ARNs non-codants appelés enhancer-derived ARNs (eARN). Des travaux récents dont les miens, montrent que ces eARNs contrôlent des programmes géniques cellule-spécifiques et peuvent être impliqués dans la régulation de gènes contrôlant l’homéostasie métabolique. Certains facteurs de transcription contrôlant la transcription des eARNs ont été mis en évidence comme par exemple p53 dans les cellules cancéreuses, et nous avons récemment montré que l’activation précoce de p53 dans les adipocytes lors de l’obésité, altérait leur sensibilité à l’insuline et leurs fonctions métaboliques. Notre hypothèse est que des eARNs sous le contrôle de p53 participeraient aux dysfonctions adipocytaires et au développement de l’insulinorésistance (IR). Nous identifierons les eARN adipocytaires dérégulés précocement lors de l’obésité induite par différents régimes riche en sucres ou en lipides chez la souris et déterminerons si ces eARNs sont dérégulés dans le TA de patients obèses. Nous identifierons parmi ces eARN ceux contrôlés par p53 et étudierons l’impact de leur modulation sur les fonctions métaboliques et endocrines des adipocytes. Ce projet, en abordant un champ d’étude encore relativement inexploré, devrait améliorer les connaissances des mécanismes reliant une alimentation obésogène aux dysfonctions adipocytaires et au développement des maladies métaboliques avec comme perspective de moduler les eARNs adipocytaires à des fins thérapeutiques.

Objectifs

1) D’identifier les eARN dérégulés précocement dans les adipocytes lors de l’obésité et jouant un rôle dans l’IR, en utilisant des souris rendues obèses par différents régimes riches en lipides ou en sucre et de déterminer si ces eARNs sont dérégulés dans le tissus adipeux (TA) de patients obèses

2) D’identifier parmi ces eARN ceux contrôlés par p53

3) d’étudier l’impact de leur modulation sur les fonctions métaboliques et endocrines des adipocytes.

Etapes successives et avancement des travaux

- Identification des eARN dérégulés précocement dans les adipocytes lors de l’obésité

- Identifier les eARN dérégulés dans le tissu adipeux (TA) de patients obèses

- Identification des eARNs précocemment dérégulés dans les adipocytes lors de l’obésité qui sont contrôlés par p53

- Conséquences de la modulation de ces eARN sur la sensibilité à l’insuline et le métabolisme adipocytaire in vitro

Résultats attendus et perspectives

Ce projet ambitionne d’aborder un champ d’étude encore relativement inexploré qui est le rôle des eARNs (enhancer-derived ARN) dans le contrôle du métabolisme adipocytaire et le développement de l’IR. En déterminant, si et comment des eARNs dérégulés précocement dans les adipocytes lors de l’obésité et sous le contrôle de p53 participent aux anomalies du métabolisme adipocytaire, ce projet devrait nous permettre de mieux comprendre les mécanismes reliant dysfonction adipocytaire lors de l’obésité au développement de l’IR.