Prix Projets de recherche Une nouvelle approche isotopique de l'adressage métabolique des glucides alimentaires pour étudier les relations entre flexibilité métabolique et insulino-résistance

Année 2015
Auteur Hélène FOUILLET
Centre de recherche UMR 914 AgroParisTech/INRA de Physiologie de la Nutrition et du Comportement Alimentaire (PNCA), Paris
Thème Métabolisme
Type Projets de recherche

Contenu :

Dans ce projet, nous proposons le développement d'une nouvelle approche isotopique en abondances naturelles pour faciliter l'évaluation de la flexibilité métabolique, ce facteur clé de la susceptibilité à l'induction nutritionnelle d'un syndrome métabolique associant obésité et insulino-résistance. Cette nouvelle approche consiste à comparer la signature isotopique carbonée (nommée δ13C, l'abondance naturelle relative de l'isotope lourd 13C vs léger 12C du carbone) des protéines corporelles à celles des différents macronutriments du régime, afin d'estimer les taux d'oxydation des glucides et des lipides alimentaires (ou paramètres d'adressage métabolique). Cette approche repose sur le fait que l'oxydation des substrats énergétiques laisse une empreinte isotopique dans les acides aminés corporels, en raison de la contribution d’intermédiaires métaboliques issus de ces oxydations au renouvellement des acides aminés non indispensables et de l'existence de signatures δ13C distinctes pour chaque macronutriment du régime. Le développement de cette nouvelle approche permettra de mieux caractériser la variabilité inter-individuelle de flexibilité et d'adressage métaboliques des glucides et lipides alimentaires lors de la consommation de régimes gras et sucrés. Pour ce faire, nous travaillerons chez des rats Wistar exposés pendant 4 mois à un même régime gras et sucré et qui deviennent, en raison de l'hétérogénéité de flexibilité métabolique chez ces rats non consanguins, soit obèses et insulinorésistants (rats OP, "Obesity Prone") soit minces et insulinosensibles (rats OR, "Obesity Resistant"). Notre hypothèse est qu'au cours de l'exposition, de petites différences d’oxydation des substrats énergétiques vont se mettre progressivement en place chez les rats OP par rapport aux rats OR, et se traduire par des déviations progressives des d13C des protéines du sang et des tissus que nous pourrons interpréter en termes de déviations d'adressage métabolique. Les différences d'adressage entre rats OP et OR au terme des 4 mois d'exposition au régime, ainsi que les déviations d'adressage au sein des rats OP au fur et à mesure de l'exposition, seront analysées en regard des différences de phénotype métabolique (insulinémie, glycémie, triglycéridémie), composition corporelle et consommation alimentaire. Ceci permettra de mieux caractériser et comprendre la manière dont l'adressage métabolique des glucides et lipides alimentaires est affecté lors de la perte de flexibilité métabolique qui accompagne le développement nutritionnel précoce d'un syndrome métabolique.


Objectif :

Ce projet consistera à utiliser de nouveaux biomarqueurs isotopiques des orientations préférentielles du métabolisme protéino-énergétique, à savoir les 13C des protéines et acides aminés du sang et des tissus, pour mieux caractériser la variabilité inter-individuelle de flexibilité métabolique lors de la consommation de régimes gras et sucrés, et pour mieux comprendre comment cette flexibilité s'altère, via des altérations des taux d'oxydation des glucides et lipides alimentaires, lors du développement nutritionnel précoce d'un syndrome métabolique. Pour ce faire, un contrôle strict de l’alimentation en termes de composition élémentaire (quantité et nature des macronutriments) et isotopique (d13C des différents macronutriments) est indispensable pour distinguer les variations de 13C d’origine métabolique de celles provenant de différences d’exposition au 13C. Cette étude tirera parti de l‘hétérogénéité de flexibilité métabolique d'origine génétique qui est présente au sein d’une population non-consanguine, et qui conduit chez des individus exposés à un même régime alimentaire gras et sucré à l’apparition d’individus de phénotypes différents, soit obèses et insulinorésistants (OP pour "Obesity Prone") soit minces et insulinosensibles (OR pour "Obesity Resistant".)

Etapes successives et avancement des travaux :

Mois 1 : Fabrication des aliments expérimentaux, réception des animaux.

Mois 2–6 : Expérimentation animale, caractérisation métabolique des animaux, sacrifices.

Mois 7–11 : Préparation des fractions protéiques des différents tissus et mesures isotopiques globales (par AE-SMRI) et acides-aminés spécifiques (par CG-C-SMRI) dans ces protéines.

Mois 9–12 : Analyse de l'adressage métabolique des carbones issus des glucides et lipides alimentaires par modélisation linéaire, et traitement statistique de l'ensemble des résultats pour identifier les déviations isotopiques spécifiquement liées au développement du syndrome métabolique et de l'insulino-résistance.

Perspectives :

L’objectif du présent projet est d’apporter une preuve de concept qu’au-delà de leur simple application comme biomarqueurs de la consommation de sucres issus des plantes en C4, les mesures de d13C peuvent être utilisées pour mettre en évidence des altérations métaboliques au cours de la mise en place d’un syndrome métabolique. A court terme, il est envisagé de compléter les explorations déjà décrites dans le document par une évaluation du niveau de transcription de gènes codant pour des enzymes clés du métabolisme protéino-énergétique afin de renforcer les liens entre déviations observées des d13C et dysrégulations métaboliques.

A plus long terme, cette étude ouvre la voie à l’utilisation de 13C ajustés pour l’exposition alimentaire comme marqueurs de risque métabolique dans des études longitudinales, chez l’Homme.