Prix Projets de recherche Rôle de la sirtuine 6 dans le développement de la résistance à l’insuline et des stéatopathies métaboliques associées à l’obésité - 2015

Année 2015
Auteur Adeline BERTOLA
Centre de recherche INSERM U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M)
Thème Métabolisme
Type Projets de recherche

Résumé

En raison de l'épidémie d'obésité, les stéatopathies métaboliques (NAFLD) sont devenues la principale cause de maladies chroniques du foie. Les NAFLD sont considérées comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique et sont fortement associées à la résistance à l'insuline et au diabète de type 2. Le spectre des NAFLD s'étend de la stéatose simple à la stéatohépatite qui peut progresser vers la cirrhose et l'insuffisance hépatique. Malgré l'importance clinique des NAFLD, aucun traitement efficace n'est actuellement disponible et une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents est nécessaire pour développer de nouvelles approches thérapeutiques. SIRT6 appartient à la famille des désacétylases dépendantes du NAD+ appelées sirtuines et a récemment émergé comme un régulateur majeur du métabolisme glucidique et lipidique. De plus, il a été rapporté que l'expression de SIRT6 est diminuée dans le foie stéatosique chez la souris et l'Homme. Nous pensons que la SIRT6 hépatique joue un rôle important dans le développement de la résistance à l'insuline et des NAFLD associées à l'obésité. En accord avec notre hypothèse, nos résultats préliminaires montrent que l'invalidation de SIRT6 dans les hépatocytes entraine le développement spontané d'une stéatohépatite chez les souris

 

Objectifs :

-  Caractériser le rôle de la SIRT6 hépatique dans le développement de la résistance à l'insuline et des NAFLD en utilisant des souris invalidées pour SIRT6 spécifiquement dans les hépatocytes soumises à différents modèles nutritionnels d'obésité et de NAFLD,

-  Evaluer le potentiel thérapeutique de la surexpression hépatique de SIRT6 (AAV8-Sirt6) dans la prévention et la correction de la résistance à l'insuline et des NAFLD dans des modèles murins d'obésité et de NAFLD,

-  Analyser l'expression hépatique de SIRT6 et de ses cibles en fonction de la résistance à l'insuline et de la sévérité des NAFLD au sein de notre large cohorte de patients obèses (1006 patients). Nous espérons mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le développement de la résistance à l'insuline et des NAFLD dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Etapes successives et avancement des travaux :

- Déterminer le rôle de la SIRT6 hépatique dans le développement de la résistance à l’insuline et des NAFLD chez la souris et in vitro.

- Examiner le potentiel thérapeutique de la surexpression hépatique de SIRT6 dans la prévention et la correction de la résistance à l’insuline et des NAFLD chez la souris.

- Analyser l’expression hépatique de la SIRT6 et de ses cibles en fonction de la résistance à l’insuline et de la sévérité des NAFLD chez l’Homme.

Résultats attendus et perspectives :

Nous avons mis en évidence que la SIRT6 hépatique joue un rôle protecteur contre le développement des NAFLD associées à l'obésité chez la souris. Nous pensons qu'elle protège contre le développement de la résistance à l'insuline, de la stéatose hépatique, de la NASH et de la fibrogenèse hépatique. Nous identifierons également de nouvelles cibles de SIRT6 et les mécanismes moléculaires impliqués. De plus, nous déterminerons si la surexpression hépatique de SIRT6 par transfert de gène représente une stratégie thérapeutique potentielle pour le traitement de la résistance à l'insuline et des NAFLD. Enfin, nous validerons la pertinence de nos résultats obtenus chez la souris dans notre cohorte de patients obèses. De l'ensemble de ce projet, nous espérons mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le développement de la résistance à l'insuline et des NAFLD et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.