Prix Projets de recherche Rôle de la protéine mitochondriale découplante 4 (UCP4) neuronale dans le contrôle hypothalamique de l’homéostasie énergétique : un rôle thermogénique ?

Année 2017
Auteur Corinne Leloup
Centre de recherche Centre des Sciences du Goût et de l’Alimentation, Dijon
Thème Métabolisme
Type Projets de recherche

Contenu

L’homéostasie énergétique est le fruit d’une régulation fine, à la fois nerveuse et endocrinienne, qui résulte de l’équilibre entre la prise alimentaire et les dépenses énergétiques. Ce contrôle est permis grâce à la détection et l’intégration de signaux d’origine nerveuse, métabolique (glucose, acides gras…) et endocrinienne (insuline, leptine, ghréline...) par le système nerveux central, en particulier l’hypothalamus. Les neurones hypothalamiques orexigènes NPY/AgRP et anorexigènes POMC/CART sont des sous-populations neuronales dont les signalisations sont bien caractérisées et impliquent les mitochondries. Celles-ci émettent des signaux primordiaux relatifs aux nutriments et hormones circulantes pour activer ou inhiber ces neurones. Ainsi, nous avons mis en évidence l’importance de la signalisation « mROS » (mitochondrial reactive oxygen species) lors de la détection hypothalamique du glucose. Cette signalisation est dépendante de l’activité de la protéine mitochondriale découplante UCP2, modérément découplante et non thermogénique. Cependant, nous avons récemment mesuré des modifications significatives de température au niveau hypothalamique chez le rat anesthésié (via une sonde thermique), lors d’une perfusion de glucose par la carotide vers le cerveau, sans modification de la glycémie périphérique. Ce résultat nous conduit à formuler l’hypothèse que l’élévation de glycémie au niveau de l’hypothalamus provoque un effet thermogénique médié par une autre UCP qu’UCP2. Il pourrait s’agir d’UCP4 (neuronale), laquelle est stimulée au niveau cérébral lors de l’exposition au froid, présente des capacités de découplage plus importantes qu’UCP2 et dont l’expression varie avec les conditions nutritionnelles. Enfin, elle est bien exprimée dans l’hypothalamus. Ainsi, notre projet est d’étudier le rôle potentiel d’UCP4 sur la thermogénèse hypothalamique produite lors de l’hyperglycémie et ses conséquences sur le contrôle de la prise alimentaire et le métabolisme énergétique, qui pourrait affecter la transmission synaptique.

Objectifs

Le projet de recherche s’articule autour de 3 questions qui permettront un premier « débroussaillage » pour comprendre l’effet thermogénique du glucose que nous avons observé et le rôle potentiel d’UCP4 dans cet effet au niveau hypothalamique :

a- l’isoforme UCP4 est-elle responsable de l’effet thermogénique observé dans le noyau arqué hypothalamique en réponse à une injection intracarotidienne de glucose vers le cerveau ?

b- quelles sont les conséquences de l’ablation d’UCP4 dans l’hypothalamus médio-basal sur la prise alimentaire et le contrôle du métabolisme ?

c- Dans quelles sous populations neuronales du MBH la protéine mitochondriale découplante UCP4 est-elle localisée ?

Etapes successives et avancement des travaux

Le projet sera réalisé dans l’ordre suivant :

- La réalisation de l’invalidation partielle (>80%) d’UCP4 dans les neurones du MBH des rats par une approche d’interférence ARN (LV-shRNA-UCP4) afin de valider ou d’infirmer le rôle thermogénique d’UCP4 en réponse au glucose. Cette partie est estimée à 6 mois (mise en place du modèle, mesure de la température dans l’ARC en réponse à une perfusion carotidienne de glucose) .

- La caractérisation du statut énergétique et métabolique des animaux ayant reçu les shRNA-UCP4 dans le MBH : suivi de la prise alimentaire, du poids, (ce suivi sera réalisé même en l’absence d’effet thermogénique d’UCP4), cette caractérisation n’ayant jamais été réalisée. Dans le cas d’une absence de rôle d’UCP4 sur la production de chaleur induite par le glucose dans le MBH, nous développerons une approche alternative ciblant UCP5, dont les caractéristiques découplantes sont également plus marquées que celles d’UCP2.

- La localisation précise et l’identification des neurones du MBH exprimant UCP4 (voire celles des neurones et astrocytes exprimant UCP5 si nous avons le temps). En effet, identifier les neurones cibles d’UCP4 constituera une information précieuse et indispensable pour avancer dans la compréhension de son rôle dans le MBH.

Résultats attendus et perspectives

Les perspectives de ce travail seront ensuite d’étudier comment l’élévation de température suite à une augmentation de la concentration de glucose modifie la transmission synaptique dans une des populations neuronales qui aura été identifiée (co-localisation avec UCP4).