Maud SOTY

Présentation, objectifs et résultats attendus

Présentation

Le développement de l’obésité et du syndrome métabolique compte parmi les plus importants  problèmes de santé publique au 21ème siècle. Une des principales caractéristiques de l’obésité est la dérégulation du métabolisme glucidique souvent associée à des pathologies telles que le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. La mise en place de nouvelles approches préventives et thérapeutiques permettant de cibler ces pathologies représente un enjeu majeur de santé publique. De même, la compréhension des mécanismes régulant la prise alimentaire et la dépense énergétique est un facteur clé dans la prise en charge thérapeutique de ces pathologies.

Découverte

Dans ce contexte, notre laboratoire a pu récemment mettre en évidence la production intestinale de glucose (PIG) comme une fonction périphérique clé dans le contrôle des phénomènes de satiété et associée à des effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique. La PIG via l’induction d’un signal nerveux « glucose portal »transmis au cerveau, joue un rôle clé dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et glucidique. Les travaux du laboratoire ont montré que l’absence de PIG entraine l’apparition des défauts métaboliques caractéristiques d’un état pré-diabétique. Très récemment, nous avons observé que l’induction de la PIG exerce un effet protecteur sur le développement de l’obésité et de la stéatose hépatique induit par un régime riche en sucres et en graisses. Dans un contexte de développement croissant du diabète de type 2 et de l’obésité, les résultats du laboratoire suggèrent que la PIG pourrait être considérée comme une nouvelle cible thérapeutique permettant de contrôler à la fois l’homéostasie glucidique et énergétique.

Objectif 1er

Le premier objectif de ce projet est de valider cette hypothèse en identifiant les principales fonctions métaboliques contrôlées par la PIG. Plus précisément, nous étudierons les mécanismes impliqués dans :
1/ la modulation de la balance énergétique
2/ le contrôle glycémique, notamment la fonction pancréatique
3/ la régulation du métabolisme lipidique hépatique.
Cette première partie nous permettra de comprendre comment l’induction de la PIG permet de prévenir et/ou de traiter l’obésité, le diabète et la stéatose hépatique. L’induction de la PIG conduit à l’activation du signal « glucose portal », ce qui induit l’activation des aires hypothalamiques impliqués dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et glucidique. Les mécanismes centraux impliqués dans l’effet bénéfique de la PIG restent à déterminer. De façon intéressante, l’absence du signal « glucose portal » chez les souris I-G6pc-/- induit un défaut central de sensibilité à la leptine.

Objectif 2nd

Le deuxième objectif de cette étude consistera à déterminer si la PIG exerce ses effets bénéfiques sur le contrôle de l’homéostasie glucidique et énergétique en potentialisant la sensibilité à la leptine.

Étapes

Planification des étapes successives du projet (0 – 36 mois) :
1a- Caractérisation des mécanismes impliqués dans l’effet protecteur de la PIG contre l’obésité
1b- Caractérisation des mécanismes impliqués dans l’effet protecteur de la PIG contre le diabète de type 2
1c- Étude de l’effet correcteur de l’induction de la PIG chez des souris obèses et diabétiques
2a- Étude du rôle de la leptine dans les effets induits par le signal « glucose portal »
2b-Caractérisation des effets de la leptine chez les souris surexprimant la G6pc nourries en régime HF/HS
Préparation des publications

Bilan

Notre étude permettra d’apporter la preuve de concept que l’induction de la PIG, à travers la libération du glucose dans le sang portal et les effets bénéfiques découlant de sa détection, peut être envisagée comme une cible thérapeutique dans la prévention et/ou la correction du diabète de type 2 et de l’obésité. Elle permettra aussi de mieux comprendre les mécanismes périphériques et centraux par lesquels la PIG contrôle le métabolisme énergétique et glucidique. Elle pourrait dans le futur offrir différents moyens innovants d’intervention pour prévenir voire traiter ces pathologies.