Prix Projets de recherche Rôle de la masse des cellules β pancréatiques dans la prévention du diabète.

Année 2005
Auteur Bertrand Blondeau
Centre de recherche Centre de Recherches des Cordeliers Equipe 8, Pathologies métaboliques et nutritionnelles : diabète et obésité. PARIS VIe (Responsable du laboratoire : Pr. Pascal FERRE)
Thème Diabète
Type Projets de recherche

Etat de la question

Il a été montré expérimentalement que des foetus animaux mal nourris, naissaient avec un retard pondéral mais aussi avec une masse de cellules β diminuée. Cette diminution semble liée à une exposition excessive in utero aux glucocorticoïdes (GC), se comportant comme des régulateurs négatifs de la masse des cellules β foetale. Une exploration des mécanismes impliqués a été réalisée au moyen d’un modèle de souris inactivées pour le récepteur aux GC (GR). Chez les souris invalidées dans des cellules pancréatiques précurseurs, la masse des cellules β était doublée. Chez les souris invalidées dans des cellules matures, la masse des cellules β s’est avérée normale, témoignant qu’en l’absence de GR et donc de signal GC, les cellules précurseurs se différencient préférentiellement en cellules β.

But du travail / hypothèse / objectif

Détermination chez des souris invalidées pour les récepteurs aux GC, dans les cellules pancréatiques précurseurs (GRPdxCre) de la conséquence d’une augmentation de la masse des cellules β sur l’homéostasie glucidique. Analyse du rôle joué par cette augmentation dans la prévention du diabète induit (par un régime riche en graisse, par exposition chronique aux GC ou par traitement par substance diabétogène, la streptozotocine)e.

Résultats attendus / obtenus et valorisation

Il a été montré que la mise en place du diabète induit par la streptozocine (STZ) était plus lente chez les souris GRPdxCre comparativement aux témoins. De même, la survie des animaux diabétiques GRPdxCre est augmentée (>60jours) vs. les souris diabétiques témoins (env. 30 jours) bien que les glycémies soient très élevées chez tous les animaux. Etonnamment, des animaux GRPdxCre diabétiques ont vu leurs glycémies tendrent vers des valeurs moyennes au bout de 60 jours, phénomène jamais observé chez les témoins diabétiques.

Etapes successives et avancement des travaux

  • Caractérisation de l’homéostasie glucidique des souris GRPdxCre : tests de tolérance glucidique et à l’insuline in vivo, tests de sécrétion d’insuline in vitro sur îlots isolés
  • Rôle de la masse des cellules β en réponse au diabète induit : tests précédents après 12 semaines de régime riche en graisses + détermination de la masse des cellules β par morphométrie et du contenu en triglycérides des îlots. Mêmes tests, après traitement par GC, 1 jour sur 2, durant 3 semaines. Mêmes tests, après traitement par streptozotocine

Conclusions et perspectives

La compréhension des mécanismes par lesquels la masse des cellules β est augmentée, est cruciale pour envisager une potentielle protection ou l’obtention d’un délai dans la survenue d’un diabète, principalement celui induit par le régime « high fat » ou par le GC.

Publications

Entre 2002 et 2005, 9 publications par l’équipe sur le thème du projet de recherche dans des revues internationales et dans un ouvrage.

Blondeau B and Breant B. Effect of nutrition on fetal development : a view on pancreatic beta-cells. In Diabetology of Pregnancy. Frontiers in Diabetes. Basel, Karger, 2005, vol 17, pp83-93.

Gesina E, Tronche F, Herrera P, Duchene B, Tales W, Czernichow P, Breant B. Dissecting the role of glucocorticoids on pancreas development. Diabetes. 2004 Sep;53(9):2322-2329.

Avril I, Blondeau B, Duchene B, Czernichow P, Breant B. Decreased beta-cell proliferation impairs the adaptation to pregnancy in rats malnourished during perinatal life. J Endocrinol. 2002 Aug;174(2):215-223.

Lesage J, Hahn D, Leonhardt M, Blondeau B, Breant B, Dupouy JP. Maternal undernutrition during late gestationinduced intrauterine growth restriction in the rat is associated with impaired placental GLUT3 expression, but does not correlate with endogenous corticosterone levels. J Endocrinol. 2002 Jul;174(1):37-43.

Blondeau B, Avril I, Duchene B, Breant B. Endocrine pancreas development is altered in foetuses from rats previously showing intra-uterine growth retardation in response to malnutrition. Diabetologia. 2002 Mar;45(3):394-401.

Freemark M, Avril I, Fleenor D, Driscoll P, Petro A, Opara E, Kendall W, Oden J, Bridges S, Binart N, Breant B, Kelly PA. Targeted deletion of the PRL receptor: effects on islet development, insulin production, and glucose tolerance. Endocrinology. 2002 Apr;143(4):1378-1385.

Remacle C, Reusens B, Kalbe L, Hales CN, Ozanne SE, Breant B, Polak M, Rees WD, McKinnon CM, Olsen SF, Nerup J, Tamarit J, Reik W. Early malnutrition and programming of adult degenerative diseases : experimental, epidemiological and preventive studies. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2001 Aug;11(4 Suppl):99-102

Lesage J, Dufourny L, Laborie C, Bernet F, Blondeau B, Avril I, Breant B, Dupouy JP. Perinatal malnutrition programs sympathoadrenal and hypothalamic-pituitary-adrenal axis responsiveness to restraint stress in adult male rats. J Neuroendocrinol. 2002 Feb;14(2):135-143.

Beringue F, Blondeau B, Castellotti MC, Breant B, Czernichow P, Polak M. Endocrine pancreas development in growth-retarded human fetuses. Diabetes. 2002 Feb;51(2):385-391.