Prix Projets de recherche Rôle de l’AMPK dans l’inhibition de la production de glucose hépatique par la metformine et l’adiponectine.

Année 2006
Auteur Marc Foretz
Centre de recherche Institut Cochin U567 / INSERM, UMR 8104 CNRS, Université René Descartes PARIS (Responsable du laboratoire : Pr. Axel KAHN)
Thème Diabète de type 2
Type Projets de recherche

Etat de la question

Une importante caractéristique du diabète de type 2 est l’augmentation de la production de glucose hépatique. Les mécanismes moléculaires des effets thérapeutiques de la metformine et de l’adiponectine dans le foie ne sont pas clairement établis. Des études récentes montrent que la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), pourrait médier les effets de ces 2 composés pour inhiber la production de glucose par l’hépatocyte. Il a, par ailleurs, été démontré que l’activation de l’AMPK dans le foie était suffisante pour améliorer l’hyperglycémie sur des modèles de souris diabétiques.

But du travail / hypothèse / objectif

Déterminer si l’AMPK joue un rôle-clé dans l’inhibition de la production hépatique de glucose par la metformine et l’adiponectine. Travail réalisé sur des modèles animaux délétés dans le foie pour l’AMPK et dans des cultures primaires d’hépatocytes isolés de ces animaux.

Etapes successives et avancement des travaux

  • Approche in vivo : Etude de l’effet d’un traitement durant 3 jours avec de la metformine ou de l’adiponectine sur la production hépatique de glucose, chez des souris délétées de l’AMPK et rendues diabétiques
  • Approche in vitro :
    • Etude de l’effet de la metformine sur la gluconéogenèse dans des hépatocytes délétés de l’AMPK
    • Etude de la potentialisation de l’inhibition de la gluconéogenèse par l’insuline dans des hépatocytes délétés de l’AMPK
    • Validation de l’hypothèse selon laquelle la surexpression des PGC-1a « by-passe » l’inhibition de la gluconéogenèse induite par l’AMPK
    • Evaluation de l’effet de l’adiponectine sur la gluconéogenèse dans des hépatocytes délétés de l’AMPK.

Conclusions et perspectives

Par une approche intégrée et l’utilisation de souris invalidées pour l’AMPK, ce projet permettra de déterminer clairement si les effets bénéfiques de la metformine et l’adiponectine sont strictement ou partiellement dépendants de l’AMPK. Ces résultats sont importants pour envisager le développement de nouvelles voies thérapeutiques visant à établir un équilibre salutaire entre production hépatique de glucose anormale et glycémie normalisée.

Communication

Foretz M, Hébrard S, Leclerc J, Viollet B. Mécanisme d’inhibition de la production de glucose hépatique par la metformine

Résumé soumis au congrès de l’ALFEDIAM - mars 2008 Bruxelles.