Prix Projets de recherche Régulation de l’expression génique par l’insuline dans 2 tissus insulinosensibles périphériques : vers une meilleure compréhension des mécanismes impliqués.

Année 2005
Auteur Emmanuelle Meugnier
Centre de recherche Laboratoire d’accueil : UMR INSERM 870 / INRA 1235 Mécanismes moléculaires du diabète Faculté de Médecine RTH Laennec - LYON (Responsable du laboratoire : Dr. VIDAL Hubert)
Thème Métabolisme
Type Projets de recherche

Etat de la question

L’insuline, hormone hypoglycémiante, agit sur de nombreux organes et régule différentes voies métaboliques. En plus de moduler l’activité enzymatique de nombreuses protéines, elle régule la transcription de gènes. Le glucose, intervient aussi dans cette même régulation et cela, indépendamment de l’insuline. Il existe donc 2 voies distinctes de signalisation à étudier : celle de l’insuline et celle du glucose.

But du travail / hypothèse / objectif

Amélioration de la compréhension, chez l’Homme, des mécanismes de régulation transcriptionnelle par l’insuline au niveau des tissus insulino-sensibles et individualisation des réponses géniques spécifiques de l’insuline, de celles nécessitant le glucose.

Résultats attendus / obtenus et valorisation

L’expérience de clamp hyperglycémique-euinsulinémique a montré que le doublement de la glycémie à jeun, indépendamment de toute variation de l’insuline, provoque une modification de l’expression de 316 gènes dans le muscle et de 336 gènes dans le tissu adipeux, la majorité présentant une baisse de leur niveau d’expression. L’ensemble des fonctions biologiques de la cellule est affecté par cette diminution d'expression génique au cours du clamp. L’induction de gènes codant pour des métallothionéines, protéines impliquées dans la détoxication, indique une possible implication du stress oxydant, induit par l’hyperglycémie, dans la régulation de l’expression de ces gènes. A l’heure actuelle l’hyperglycémie est considérée comme une des causes principales à l'origine des dommages tissulaires. Plusieurs voies métaboliques impliquées dans les effets délétères du glucose ont été mises en évidence. Nos données laissent à penser que les modifications d’expression des gènes peuvent constituer un effet supplémentaire de la toxicité du glucose in vivo.

Etapes successives et avancement des travaux

Etude chez 7 hommes volontaires sains :

  • un clamp HyperGlycémique EuInsulinémique (HGEI) qui consiste en un maintien de la concentration en insuline à son niveau basal, en bloquant sa sécrétion à l'aide de somatostatine, et à une perfusion de dextrose 20% permettant d'augmenter la glycémie à 10mmol/L.
  • un clamp HyperGlycémique HyperInsulinémique (HGHI) : même condition que pour le clamp HGEI mais avec infusion d'une dose supra physiologique d’insuline. Mesure de variation de l’expression des gènes par puces à ADN sur biopsies de muscle et de tissu adipeux prélevées avant et après clamp.

Conclusions et perspectives

Travaux permettant de mettre à jour les mécanismes moléculaires, et à terme d’apporter des pistes de recherche en vue de la compréhension des causes moléculaires des maladies associées à l’insulinorésistance des tissus périphériques.

Publications

Meugnier E, Faraj M, Rome S, Beauregard G, Michaut A, Pelloux V, Chiasson JL, Laville M, Clément K, Vidal H Rabasa-Lhoret R. .
Acute hyperglycemia induces a global down-regulation of gene expression in adipose tissue and in skeletal muscle of healthy subjects.
Diabetes 2007, 56 (4):992-9.