Prix Projets de recherche Obésité : Nutrition et épigénétique. Modèles animaux, transcriptome, thérapeutique.

Année 2002
Auteur Claudine Junien
Centre de recherche INSERM U383 Clinique Maurice Lamy. Hôpital Necker-Enfants-Malades. PARIS XV, depuis 2006 : INSERM U 781 (Responsable du laboratoire : Pr Claudine JUNIEN, depuis 2006 Pr Arnold MUNNICH)
Thème Obésité
Type Projets de recherche

Etat de la question

Existence d’arguments de plus en plus nombreux dans la littérature selon lesquels les sujets présentant un syndrome métabolique souffriraient d’altérations épigénétiques (modifications du niveau d’expression des gènes), survenant durant les périodes foetales et post-natales. Ces processus seraient liés à une inadaptation nutritionnelle et des perturbations métaboliques maternelles.

But du travail / hypothèse / objectif

Exploration de ces altérations non définitives (car ne touchant pas la séquence d’ADN elle-même) pour identifier les gènes concernés et tester d’éventuelles molécules susceptibles d’en prévenir l’apparition ou de les traiter.

Résultats attendus / obtenus et valorisation

Le croisement des femelles rendues obèses, hyperinsuliniques, hyperglycémiques et hypercholes térolémiques sous régime « high fat » (HF, 60% de lipides), avec des mâles sous régime « low fat » (LF, 10% de lipides), et après avoir laissé les femelles gestantes, puis allaitantes, sous régime LF, a donné les résultats suivants : la moitié des femelles de deuxième génération (F2) a développé un phénotype de «satiété » avec une résistance à la prise de poids, une diminution de la « food efficiency » et des paramètres biologiques normaux (glycémie, insulinémie et cholestérolémie). L’étude par puce à oligonucléotides du foie des femelles F1 et F2 a mis en évidence l’expression différentielle de gènes candidats pouvant représenter les pivots de l’adaptation.

Ces données pourraient représenter une variante de la « réponse adaptative prédictive », hypothèse selon laquelle un régime alimentaire adapté, quantitativement et qualitativement, en lipides durant la grossesse et/ou l’allaitement pourrait aider, par la suite, à faire face à une alimentation déséquilibrée et ainsi ralentir la progression « transgénérationnelle » préoccupante de l’obésité.

La méthylation du génome est significativement altérée dans le foie et les testicules.

L’analyse par calorimétrie indirecte montre des taux d’oxydation des glucides et des lipides différents entre les femelles resistantes et sensibles à l’obésité induite par le régime.

Les données des puces révèlent une expression différentielle d’une proportion importante de gènes soumis à empreinte* dans le foie, soulignant le rôle suspecté de ces gènes dans les mécanismes d’adaptation.

(*gènes pour lesquels un seul allèle paternel ou maternel s’exprime)

Etapes successives et avancement des travaux

  • Développement de 2 modèles murins de susceptibilité/résistance à l’obésité induite par un régime plus ou moins riche en lipides, pour les 2 sexes et sur plusieurs générations.
  • Réalisation d’une « tissu-thèque »
  • Utilisation, pour la caractérisation des profils d’expression génique, de puces « épigénétiques » à oligonucléotides (500 gènes murins dont l’ensemble des gènes soumis à empreinte parentale* connus), puis de puces Affymetrix « exons » couvrant la totalité des gènes murins. Etudes réalisées sur le foie et le muscle.
  • Analyse par Q RT-PCR des gènes différentiellement exprimés (puces) et de gènes candidats dans le tissu adipeux, l’estomac, le muscle.
  • Analyse de la méthylation du génome, par la technique LUMA dans le foie, le muscle, les testicules et le rein.

Conclusions et perspectives

La connaissance des signaux qui règlent le métabolisme énergétique en réponse à des modifications de l’environnement nutritionnel, ainsi que leur impact dans les différents tissus périphériques, devrait permettre d’envisager de nouvelles approches préventives et thérapeutiques de l’obésité. Celles-ci devraient être plus globales et mieux ciblées sur cette pathologie et ses complications.

Publications

Gallou-Kabani C, Junien C. Nutritional epigenomics of metabolic syndrome: new perspective against the epidemic. Diabetes. 2005 Jul;54(7):1899-906. Review.

Junien C, Gallou-Kabani C, Vige A, et al. [Nutritional epigenomics of metabolic syndrome] Med Sci (Paris). 2005 Dec;21 Spec No:44-52. Review.

Vige A, Gallou-Kabani C, Gross MS, et al. An oligonucleotide microarray for mouse imprinted genes profiling. Cytogenet Genome Res. 2006;113(1-4):253-61.

Gallou-Kabani C, Vige A, Gross MS, et al. Resistance to high-fat diet in the female progeny of obese mice fed a control diet during the periconceptual, gestation and lactation periods. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Dec 12; [Epub ahead of print]

C. Gallou-Kabani, A.Vigé, MS. Gross, et al. C57BL/6J and A/J mice fed a high-fat diet delineate strain and sex-specific components of metabolic syndrome. Obesity research, Sous Presse.

C. Gallou-Kabani, A.Vigé, MS. Gross, et al. Nutri-epigenomics : a lifelong remodelling of our epigenomes by nutritional and metabolic factors and beyond. CCLM, 2007. Sous presse.

C. Gallou-Kabani, A.Vigé, MS. Gross, et al. Chapter XX Molecular bases of epigenetic memory Chapter XXI The epigenetics of obesity in The genetics of obesity edited by T Sorensen and K Clément. Sous Presse.

C. Junien and P. Nathanielsz. Report on the IASO Stock conference 2006. Early and lifelong environmental epigenomic programming of metabolic syndrome, obesity and type II diabetes. Obesity reviews. Sous Presse.

C. Gallou-Kabani, A.Vigé, C. Junien. Rhythms and epigenetic drifts in metabolic syndrome : Enlightening circadian and epigenetic cross-talks. Soumis.