Prix Benjamin Delessert Différenciation du tissu adipeux

Année 1991
Auteur Gérard Ailhaud
Centre de recherche Centre de Biochimie (CNRS UMR 134) - Université de Nice-Sophia Antipolis - U.F.R. Sciences, Parc Valrose, 06034 Nice cedex
Thème Obésité
Type Benjamin Delessert

Dans l'espèce humaine, le développement du tissu adipeux se produit entre le second et le troisième trimestre de la grossesse dans divers sites (joues, cou, épaules, reins) [16, 15,4]. Contrairement aux affirmations dogmatiques antérieures, le développement du tissu adipeux est un processus continu tout au cours de la vie, même si les périodes post-natale et pubertaire apparaissent les plus critiques à cet égard. Chez l'homme [16,15,4] et chez d'autres espèces comme le cochon [11], la formation du tissu adipeux se déroule en plusieurs étapes, l'émergence des lobules adipeux étant couplée très étroitement à la néovascularisation du tissu et conduisant à la formation d'adipocytes susceptibles de répondre aux hormones lipolytiques [17]. De telles observations soulignent que les différents signaux biologiques requis pour la différenciation complète des cellules adipeuses sont présents in utero. Au niveau cellulaire,le processus de différenciation comporte également plusieurs étapes, comme l'ont montré les travaux in vitro effectués à partir de préadipocytes en lignée continue ou en culture primaire [3]. Les résultats indiquent que :

  • les cellules précurseurs d'adipocytes ou adipoblastes sont unipotentielles, conduisant donc uniquement à la formation de cellules adipeuses,
  • l'émergence de marqueurs précoces, qui définit "l'engagement" des adipoblastes est  couplée à l'arrêt de la prolifération des cellules ; elle conduit à la formation de préadipocytes,
  • l'émergence des marqueurs tardifs, qui définit le processus de différenciation terminale et correspond à l'accumulation de lipides, est couplée à une reprise de la prolifération des préadipocytes, limitée généralement à une seule mitose ; ce processus conduit à la formation d'adipocytes et requiert la présence de l'hormone somatotrope (GH), de triiodothyronine (T3) et d'insuline.

Un autre point important relatif au développement du tissu adipeux humain concerne les relations entre tissu adipeux brun (BAT) et tissu adipeux blanc (WAT), dans la mesure où il est admis que tous deux coexistent chez le nouveau-né. Ce point est imposant au niveau cellulaire, compte-tenu de l'existence ou non d'adipoblastes blancs et bruns d'origine distincte et du rôle postulé du BAT dans la thermogénèse induite par l'alimentation [réf. 22, et voir plus loin].

Statut in vivo des marqueurs specifiques de la différenciation adipocytaire

A l'heure actuelle, les marqueurs les plus spécifiques de cellules adipeuses sont représentés par pOb24 comme marqueur précoce [8], aP2 [23] et adipsine [21] comme marqueurs tardifs. L'ARNm pOb24 code pour une protéine homologue de la chaîne a2 du collagène VI humain, l'ARNm aP2 code pour une protéase sécrétée qui possède une activité identique au facteur D du système alterne du complément. Lorsque l'on examine la proportion relative de ces divers ARNm dans divers tissus adipeux de souris, on constate que la quasi-totalité de l'ARNm pOb24 est localisée dans la fraction stromavasculaire. Au contraire, les ARNm aP2 et adipsine sont localisés très préférentiellement dans la fraction adipocyte [1]. L'existence de cellules pOb24-positives, c'est-à-dire de préadipocytes, a été démontrée dans les sites adipeux de souris mâle et femelle âgées de 7 à 24 mois. Il est donc possible de conclure que, même à un âge avancé, les dépôts adipeux contiennent un pool de préadipocytes dormants [1]. Il est important de souligner que ces cellules, qui peuvent rester à l'état dormant in vivo, sont capables d'entrer en différenciation terminale in vitro. L'existence de préadipocytes dormants a été étendue au cas du tissu adipeux abdominal de l'homme et de la femme octogénaires [10]. L'ensemble de ces résultats apportent une base cellulaire et moléculaire aux observations antérieures indiquant que les rongeurs et l'homme gardent la capacité permanente de former de nouvelles cellules adipeuses. En résumé, depuis le stade embryonnaire jusqu'à un âge très avancé, l'ensemble des signaux biologiques requis pour le processus de différenciation terminale sont présents dans l'organisme, ce qui souligne l'importance de les identifier.

Voies de signalisation impliquées dans la différenciation terminale des préadipocytes en adipocytes

L'utilisation de milieux de culture dépourvus de sérum et chimiquement définis, a permis de caractériser l'acide arachidonique comme principal facteur adipogénique présent dans le sérum de veau fétal. L'acide arachidonique constitue le précurseur de deux prostaglandines, PGI2 (prostacycline) et PGF2a [9, 14]. A la lumière des résultats, il apparaît que deux hormones sont obligatoires : PGI2 (activant la voie de l'AMP cyclique et PKA) et IGF-I, et deux hormones sont modulatrices : PGF2a. (activant la voie du diacyglycérol et PKCs) et insuline. Ce modèle a pu être validé [2], y compris le rôle positif des glucocorticoïdes qui paraissent agir indirectement via une augmentation de la production de PGI2. Il est important de souligner que ces divers stimuli doivent être présents en même temps au-dessus d une concentration seuil, et qu'ils doivent donc être tous en phase pour produire un effet sur la différenciation terminale. Dans la mesure où des cellules dormantes sont effectivement présentes in vivo (voir plus haut), il est suggéré que la sécrétion intempestive et sumultanée de ces différentes hormones, induite en particulier par une alimentation déséquilibrée sur le plan de la fréquence, de la quantité et/ou de la qualité, devrait accroître la probabilité qu'un tel événement se produise et puisse conduire à l'hyperplasie dûment constatée du tissu adipeux. Notons enfin que la possibilité de maîtriser l'hyperplasie représente une approche intéressante pour réguler le développement du tissu adipeux blanc.

Relations entre cellules adipeuses brunes et cellules adipeuses blanches

Des résultats très récents montrent clairement chez les rongeurs l'existence de cellules précurseurs distinctes (adipoblastes) donnant naissance aux préadipocytes puis aux adipocytes bruns ou blancs [18,20,12]. En culture, seules les préadipocytes bruns expriment la protéine découplante (UCP) ou thermogénine, totalement spécifique du BAT. A propos de l'existence du BAT dans l'espèce humaine, on sait que l'UCP a été retrouvée chez le nouveau-né, l'enfant et l'adulte normal ou le patient souffrant de phéochromocytome [7,13,19]. Parmi les espèces animales domestiques, tous les sites adipeux ovins et bovins contiennent de l'UCP, à l'exception du tissu adipeux sous-cutané [5]. Tous ces tissus peuvent donc être considérés comme du tissu adipeux brun. De manière très spectaculaire, l'ARNm codant pour l'UCP disparaît entre 1 et 6 jours après la naissance, suggérant une "extinction" très rapide de l'expression de ce gène. Ces résultats ont été confirmés très récemment in vitro [6].

Dans un futur que l'on espère rapproché, des études fondamentales sur la "réactivation" de l'expression du gène de l'UCP devraient apporter des informations importantes sur le rôle du BAT dans le contrôle de la masse adipeuse chez l'adulte, en permettant de mieux contrôler indirectement l'hypertrophie des adipocytes blancs.

Résumé

Les principaux événements cellulaires et moléculaires qui se produisent au cours de la différenciation adipocytaire sont maintenant connus. Les études ont montré que des préadipocytes dormants sont présents dans diverses espèces animales, y compris chez l'homme. L'analyse in vitro des signaux biologiques requis pour la différenciation terminale des préadipocytes (provenant des adipoblastes) en adipocytes conduit à l'hypothèse selon laquelle un petit nombre d'hormones sont requises en même temps et entraînent un processus hyperplastique. La démonstration chez l'animal de l'existence de cellules précurseurs (adipoblastes) distincts pour la formation des tissus adipeux brun et blanc paraît acquise tout comme celle de la transformation des cellules adipeuses brunes en cellules adipeuses blanches. Diverses stratégies peuvent être à l'heure actuelle envisagées pour contrôler le développement des tissus adipeux.

Références

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