Prix Projets de recherche Contributions des signalisations intestinales de la leptine et de l’insuline à l’homéostasie glucidique après remodelage du tractus gastro-intestinal par la chirurgie bariatrique

Année 2016
Auteur Maude Le Gall
Centre de recherche Inserm UMRS 1149, Université Paris Diderot,Faculté de Médecine Site Bichat, Paris
Thème Diabète
Type Projets de recherche

Contenu

L’intestin est un acteur essentiel de l’homéostasie glucidique. C’est un organe endocrine qui participe à la régulation de la glycémie via la sécrétion d’entérohormones de type incrétines améliorant la sécrétion de l’insuline. De plus, il assure la digestion finale des polysaccharides et contrôle l’entrée des monosaccharides dans l’organisme via l’activité de transporteurs de sucres spécifiques : SGLT1, GLUT5 et GLUT2. L’activité et la localisation des transporteurs intestinaux des sucres sont sensibles à deux hormones clés de l’homéostasie métabolique la leptine et l’insuline. Le tractus gastro-intestinal est la cible de la chirurgie bariatrique qui, en plus d’induire une importante perte pondérale, contribue à la résolution du diabète de type 2. Les modifications de sécrétion des entérohormones après remodelage du tractus par la chirurgie bariatrique contribuent à l’amélioration de la glycémie. Cependant, les modifications des capacités d’absorption ou d’utilisation des sucres par l’intestin remodelé pourraient également être impliquées. En accord avec d’autres études, cette équipe a montré récemment qu’après RYGB, le jéjunum remodelé devient hyperplasique et détourne le glucose alimentaire et sanguin pour sa propre consommation. Après Sleeve, l’entrée du glucose alimentaire est diminuée et en parallèle, la sortie du glucose sanguin vers la lumière intestinale est augmentée. L’origine moléculaire de ces modifications n’est pas établie et en particulier il reste à identifier les transporteurs des sucres responsables de ces modifications. L'hypothèse est qu’au cours de l’obésité, il s’installerait une leptino- résistance intestinale exactement comme il s’installe une insulino-résistance intestinale. Ces résistances joueraient sur les transporteurs des sucres et participeraient au cercle vicieux de l’obésité en augmentant les capacités d’absorption des sucres par l’intestin. Après chirurgie bariatrique, l’expression et/ou l’activité des transporteurs des sucres seraient modifiées par le remodelage du tube digestif qui, en plus, redeviendrait sensible à la leptine et à l’insuline. Ces hormones participeraient ainsi à la nouvelle régulation de l’absorption et de la consommation intestinales des sucres qui contribueraient à améliorer la glycémie.

Objectifs

L'hypothèse est qu’au cours de l’obésité, il s’installe, parallèlement à l’insulino- résistance intestinale, une leptino-résistance intestinale. Les transporteurs des sucres et en particulier, le transporteur GLUT2 participent au cercle vicieux de l’obésité en augmentant les capacités d’absorption des sucres par l’intestin. Après chirurgie bariatrique, l’expression et/ou l’activité des transporteurs des sucres sont modifiées par le remodelage du tube digestif qui, en plus, redevient sensible à la leptine et à l’insuline. Ces hormones participent à la nouvelle régulation de l’absorption intestinale des sucres et contribuent à améliorer la glycémie. L'objectif est de déterminer, dans des modèles murins de chirurgie bariatrique, comment les transporteurs intestinaux des sucres sont modulés par la chirurgie et si la leptine et l’insuline sont impliquées dans ces mécanismes.

Etapes successives et avancement des travaux :

Résultats attendus et perspectives

Ce projet permettra de déterminer si après chirurgie bariatrique l’intestin redevient sensible à l’insuline et la leptine et quelles sont les conséquences sur les capacités d’absorption et de consommation intestinales des sucres. Les chercheurs identifieront alors de nouveaux acteurs de la régulation de l’homéostasie glucidique. La localisation apicale de GLUT2 pourrait en faire une cible thérapeutique accessible par voie orale pour diminuer les capacités d’absorption intestinale des sucres qui sont délétères chez les sujets obèses et/ou diabétiques. Déterminer comment la leptine et l’insuline participent à la modulation de l’absorption des sucres après chirurgie bariatrique apportera des mécanismes nouveaux de la régulation de l’homéostasie glucidique. Le récepteur intestinal de la leptine, localisé au pôle apical et au pôle basolatéral des entérocytes, pourrait également devenir une cible thérapeutique accessible par voie orale.